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LncRNA BCCE4通过调控miR-328-3p-USP18信号通路，在与吸烟相关的膀胱癌中遗传增强PD-L1/PD-1相互作用
LncRNA BCCE4 Genetically Enhances the PD-L1/PD-1 Interaction in Smoking-Related Bladder Cancer by Modulating miR-328-3p-USP18 Signaling
期刊：Advanced Science
Acids
影响因子：15.1
发表单位：南京医科大学
发表时间：2023年9月
一、研究背景
识别与癌症相关的变异，特别是那些位于长非编码RNA(LncRNAs)功能区的变异，已经成为肿瘤病因学中的一项重要任务。然而，与膀胱癌易感性相关的lncRNA变异的遗传功能仍然知之甚少。
二、研究结果
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1.在 lncRNA BCCE4 的 MRE 中鉴定与吸烟相关的易感基因位点
本研究基于膀胱癌细胞核/质分离特异转录组测序、膀胱癌专病队列NJBC以及癌症基因组图谱数据库等，系统筛选出了6个富集于细胞质且在膀胱癌组织中特异性表达的lncRNAs，使用TargetScan 和miRanda 软件进行候选SNP的进一步分析，分析表明，lncRNA BCCE4中的 rs62483508似乎可能与膀胱癌易感性在功能上相关，与具有GA/AA基因型的不吸烟者相比携带GA/AA基因型人群长期吸烟更易患膀胱癌。
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2.LncRNA BCCE4在膀胱癌组织和细胞中的表达模式
为了进一步去确定lncRNA BCCE4在膀胱癌组织和细胞中的表达模式，研究者，通过对30对膀胱癌组织和邻近正常组织进行荧光原位杂交（FISH）检测，发现lncRNA BCCE4在膀胱肿瘤中的表达显着高于正常组织并且其表达在吸烟者中也显着高于非吸烟者。经过数据集、TCGA 数据库和细胞系（SV-HUC-1、EJ 和 J82）进一步评估了lncRNA BCCE4的表达模式，结果显示膀胱癌组织中lncRNA BCCE4表达水平增加。
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3.rs62483508对lncRNA BCCE4表达的调控作用
双荧光素酶报告基因分析显示，表达保护性A等位基因结构的膀胱癌细胞系的相对荧光素酶活性明显低于表达G等位基因结构的膀胱癌细胞系。在膀胱癌组织和细胞系中进行了亚细胞分离实验和FISH分析，发现lncRNA BCCE4多富集于细胞质中。RNA免疫沉淀（RIP）实验结果也显示，lncRNA BCCE4可以直接与AGO2结合，AGO2是RNA诱导沉默复合物（RISC）的主要成员，与miRNA调控的mRNA抑制有关。
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4.LncRNA BCCE4以等位基因特异性的方式在USP18上竞争性海绵细胞miR-328-3p
使用活化的Jurkat T细胞或活化的人PBMCs进行的T细胞细胞毒性试验证实，过表达BCCE4[G]的膀胱癌对PD-L1抗体的治疗反应良好。综上所述，这些结果为抑制USP18也可能降低PD-L1的表达以增强抗肿瘤免疫应答提供了证据。 -
5.lncRNA BCCE4在膀胱肿瘤体内的遗传效应
苏木精-伊红（HE）和免疫组化（IHC）分析显示，与BCCE4[G]组相比，BCCE4[A]组肿瘤的Ki67指数较弱，USP18和PDL1表达水平较低。我们的数据表明，lncRNA BCCE4在体内通过作为ceRNA以等位基因特异性的方式来抑制膀胱癌的进展。
三、研究结论
本研究强调了一种新的细胞质丰富的lncRNA，BCCE4；我们发现，BCCE4的rs62483508 G > A变体失去了miR-328-3p的结合位点，降低了USP18水平，削弱了PD-L1的稳定性，进而减弱了PD-L1/PD-1的相互作用，从而显著抑制了膀胱癌的进展。我们的发现不仅为非编码变异有助于更好地理解膀胱癌的发病机制，而且为在吸烟史个体中发现更多新的膀胱癌生物标志物提供了新的途径。
四、参考文献
Zheng R, Gao F, Mao Z, Xiao Y, Yuan L, Huang Z, Lv Q, Qin C, Du M, Zhang Z, Wang M. LncRNA BCCE4 Genetically Enhances the PD-L1/PD-1 Interaction in Smoking-Related Bladder Cancer by Modulating miR-328-3p-USP18 Signaling. Adv Sci (Weinh). 2023 Oct;10(30):e2303473. doi: 10.1002/advs.202303473. Epub 2023 Sep 13. PMID: 37705121; PMCID: PMC10602555.
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