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肺球细胞分泌组和外泌体可有效促进纤维化的肺修复
Inhalation of lung spheroid cell secretome and exosomes promotes lung repair in pulmonary fibrosis[1]
研究对象：肺球细胞分泌组（LSC-Sec）和外泌体（LSC-Exo）
发表杂志：
Nature
Communications
影响因子：12.121
发表单位：北卡罗来纳州立大学
发表时间：2020年2月28日
一、研究背景
特发性肺纤维化（IPF）是一种无法治愈的致命肺间质性疾病，持续性的损伤可使肺组织失去促进气体交换和为细胞提供所需氧气的能力。由于 IPF 的确切病理机制和病因尚不清楚，迄今为止，仅被食品药品监督管理局（FDA）批准的吡非尼酮和尼达尼布两种药物也只是起到延缓作用，并不能阻止或逆转已经形成的纤维化，也就是说，除肺移植外，IPF 几乎没有有效的治疗方法。本文作者探究了肺球细胞分泌组和外泌体在纤维化的肺修复中的作用。
二、研究策略
三、研究结果
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1. LSC-Sec 对肺修复和纤维化的作用
为测试 LSC-Sec 对肺修复和纤维化的影响，研究者分别使用单一高剂量的博来霉素（Bleo）和二氧化硅构建了小鼠肺纤维化（PF）模型（图1a、图2a），然后，使用雾化器连续7天对小鼠进行细胞分泌组吸入治疗。在 Bleo 模型中，LSC-Sec 使肺细胞凋亡减少（图1d-f），通过保留肺泡上皮结构（图1g?h）和减少胶原蛋白沉积（图1i-k）来减少纤维化；同样，在二氧化硅模型中，LSC-Sec能够显著降低纤维化的严重程度（图2c-f），减少了胶原蛋白沉积及肺泡上皮损伤（图2f，g）。以上结果说明，LSC-Sec可减缓肺部纤维化和肺泡上皮损伤，并减少胶原蛋白沉积。
图1 LSC-Sec吸入逆转了博来霉素损伤引起的肺泡上皮细胞损伤
图2 二氧化硅损伤后的小鼠肺的修复和纤维化
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2. LSC-Sec 和 LSC-Exo的蛋白质组成
为了更好地理解 LSC-Sec 介导的可观察到的具有再生能力的分子过程，研究者对3名志愿者的 LSC-Sec 进行了蛋白质组学分析，并与已报道的间充质干细胞分泌组（MSC-Sec）进行了比较。3个 LSC-Sec 具有非常相似的蛋白质组（图3a），在共有的蛋白质中，29.6％为分泌膜受体的细胞外蛋白，47.5％是分泌途径未知的胞浆蛋白（图3b）。其中的102种常见细胞外蛋白中，大多数是与生长因子和细胞外基质相关的蛋白，如与补体系统（C1r和蛋白聚糖）以及 Wnt 信号通路（DKK3）相关的蛋白（图3c）。前人的研究也表明，分泌组不仅包括可溶性蛋白，还包括细胞外囊泡（EVs），特别是外泌体（Exosome）。有趣的是，在LSC-Sec中鉴定出的102种常见细胞外蛋白，约有一半也在LSC-Exo中鉴定出（图3e）。并且，GO分析表明，多数LSC-Exo蛋白与生物粘附、细胞粘附、细胞外基质组织、细胞外结构组织和血小板脱粒有关（图3f）。 以上结果表明，LSC-Sec 和 LSC-Exo 中的蛋白不仅能够分解和逆转已经存在的纤维化，而且还能促进上皮以及血管的生长与修复。
图3 LSC-Sec 和 LSC-Exo的蛋白质组学分析
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3. LSC-Sec 和 LSC-Exo的治疗效果
研究者在对 Bleo 诱导的 SD 大鼠 PF 模型（图4d）分析中发现，LSC-Sec 和LSC-Exo 在维持正常肺结构（图4e-f）以及减少纤维化（图4h）和胶原沉积方面均显示出治疗作用（图4g-i），如增加水通道蛋白5（AQP5）和血管性血友病因子（vWF），以及减少α平滑肌肌动蛋白（αSMA）（图4k-n），值得一提的是，αSMA 是指示 IPF 的成肌纤维细胞标志物。此外，在系统性细胞因子表达和信号传导蛋白（SMAD3）的水平上，LSC-Sec 和 LSC-Exo 可缓解 SMAD3 水平以及单核细胞趋化蛋白-1（MCP 1 / CLL2）的上调（图5a）。 以上结果表明， LSC-Sec 和 LSC-Exo 可通过调节一些重要细胞因子和蛋白起到减少肺纤维化和胶原沉积的作用。
图4 外泌体在大鼠肺纤维化方面的治疗潜力
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4. LSC-Exo 转录组学分析
LSC-Exo 和间充质干细胞外泌体（MSC-Exo）的 RNA 测序分析发现有600多种特有的 miRNA，表明外泌体中的 miRNA 可能具有多种调控作用。与鉴定出的其他miRNA 相比， miR-99 家族以及 miR-151a、miR-10a 和 miR-30a 在 LSC-Exo 中显著上调（图5j）。前人的研究表明，miR-30a 在逆转转化生长因子-β（TGF-β）诱导的Wnt1诱导信号通路蛋白1（WISP1）、抑制线粒体裂变和防止细胞凋亡方面具有抗纤维化特性，并且，WISP1 是 IPF 患者中已知的纤维化介质，可增强胞外矩阵蛋白（ECM）沉积并促进纤维化进展[2]。 以上结果说明， miRNA 也提供了对 LSC 因子的治疗潜力的初步了解。
图5 外泌体miRNA分析
参考文献
[1] Dinh P U C, Paudel
D, Brochu H, et al. Inhalation of lung spheroid cell secretome and exosomes pro-motes
lung repair in pulmonary fibrosis[J]. Nature Communications, 2020, 11(1): 1064.
[2]
Melanie K, Monika K, Nisha B, et al. WNT1-inducible signaling protein-1 mediates
pulmonary fibrosis in mice and is upregulated in humans with idiopathic pulmonary
fibrosis[J]. Journal of Clinical Investi-gation, 2009, 119(4): 772-787.
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